I vaccini neoantigenici personalizzati a RNA stimolano le cellule T nel cancro del pancreas
Natura volume 618, pagine 144–150 (2023) Citare questo articolo
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L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è letale nell'88% dei pazienti1, ma ospita neoantigeni di cellule T derivati da mutazioni adatti per i vaccini2,3. Qui, in uno studio di fase I sull'adiuvante autogeno cevumeran, un vaccino neoantigenico individualizzato basato su nanoparticelle di uridina mRNA-lipoplex, abbiamo sintetizzato vaccini neoantigenici mRNA in tempo reale da tumori PDAC resecati chirurgicamente. Dopo l'intervento chirurgico, abbiamo somministrato in sequenza atezolizumab (un'immunoterapia anti-PD-L1), autogene cevumeran (un massimo di 20 neoantigeni per paziente) e una versione modificata di un regime chemioterapico a quattro farmaci (mFOLFIRINOX, comprendente acido folinico, fluorouracile, irinotecan e ossaliplatino). Gli endpoint includevano cellule T neoantigene-specifiche indotte dal vaccino mediante test ad alta soglia, sopravvivenza libera da recidiva a 18 mesi e fattibilità oncologica. Abbiamo trattato 16 pazienti con atezolizumab e cevumeran autogeno, quindi 15 pazienti con mFOLFIRINOX. Autogene cevumeran è stato somministrato entro 3 giorni rispetto ai tempi di riferimento, è risultato tollerabile e ha indotto de novo cellule T neoantigene specifiche ad alta grandezza in 8 pazienti su 16, di cui la metà mirata a più di un neoantigene vaccinale. Utilizzando una nuova strategia matematica per tracciare i cloni di cellule T (CloneTrack) e test funzionali, abbiamo scoperto che le cellule T espanse con il vaccino comprendevano fino al 10% di tutte le cellule T del sangue, riespanse con un vaccino di richiamo e includevano neoantigeni polifunzionali a lunga vita cellule T effettrici CD8+ specifiche. Al follow-up mediano di 18 mesi, i pazienti con cellule T espanse dal vaccino (responder) hanno avuto una sopravvivenza libera da recidiva mediana più lunga (non raggiunta) rispetto ai pazienti senza cellule T espanse dal vaccino (non-responder; 13,4 mesi, P = 0,003). Le differenze nell’idoneità immunitaria dei pazienti non hanno confuso questa correlazione, poiché i soggetti che hanno risposto e quelli che non hanno risposto hanno sviluppato un’immunità equivalente a un vaccino mRNA simultaneo e non correlato contro SARS-CoV-2. Pertanto, l'adiuvante atezolizumab, l'autogene cevumeran e mFOLFIRINOX induce una sostanziale attività delle cellule T che può correlarsi con la recidiva ritardata del PDAC.
Il PDAC è la terza causa di morte per cancro negli Stati Uniti4 e la settima a livello mondiale5. Con un’incidenza in aumento6 e un tasso di sopravvivenza del 12%1 rimasto sostanzialmente stagnante per quasi 60 anni1, si prevede che il PDAC causerà un numero ancora maggiore di decessi per cancro a livello globale entro il 2025 (rif. 6,7). La chirurgia è l’unico trattamento curativo per il PDAC. Tuttavia, nonostante l’intervento chirurgico, quasi il 90% dei pazienti presenta una recidiva della malattia con una media di 7-9 mesi8,9, e la sopravvivenza globale (OS) a 5 anni è solo dell’8-10%8,9. Sebbene la chemioterapia adiuvante multiagente ritardi la recidiva e sia lo standard di cura nel PDAC resecato chirurgicamente, quasi l'80% dei pazienti presenta una recidiva della malattia a circa 14 mesi4 e la loro OS a 5 anni è <30%10. Anche le radiazioni, i farmaci biologici e le terapie mirate sono inefficaci4.
I PDAC sono quasi completamente insensibili (tasso di risposta <5%11,12) agli inibitori del checkpoint immunitario. Questa insensibilità è parzialmente attribuita al fatto che i PDAC hanno un basso tasso di mutazione che genera pochi neoantigeni12, proteine generate da mutazioni assenti nei tessuti sani che contrassegnano i tumori come estranei alle cellule T, rendendo così potenzialmente i PDAC debolmente antigenici con poche cellule T infiltranti. Tuttavia, recenti osservazioni hanno dimostrato che la maggior parte dei PDAC in realtà ospita più neoantigeni2,3,13 di quanto precedentemente previsto14. Inoltre, studi su sopravvissuti a lungo termine del PDAC2,3 hanno rivelato che i neoantigeni possono stimolare le cellule T nel PDAC. I tumori primari arricchiti in neoantigeni immunogenici ospitano anche densità circa 12 volte più elevate di cellule T CD8+ attivate, che sono correlate con una recidiva ritardata della malattia e una sopravvivenza più lunga del paziente. Pertanto, poiché la maggior parte dei PDAC ospita neoantigeni con il potenziale di stimolare le cellule T, le strategie per fornire neoantigeni possono indurre cellule T neoantigene-specifiche e influenzare gli esiti dei pazienti.